转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是一种临床与分子层面均具有异质性的疾病。近期关于疾病表型、肿瘤负荷以及治疗反应背后生物学机制的研究，正逐步指向可优化强化治疗与降阶梯治疗策略选择的生物标志物。此外，mHSPC的治疗格局正快速变革，针对基因型（如BRCA或PTEN突变）与表型（如前列腺特异性膜抗原状态）的生物标志物驱动型研究正在开展。对前列腺癌肿瘤异质性、克隆进化及转移归巢的深入理解，有望为未来局部与全身疾病控制、个体化监测策略及改善患者预后提供依据。
研究背景
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。尽管有效的筛查手段及该病独特的生物学特征（尤其是在存在其他竞争性死亡原因的老年男性中，疾病进展通常较为惰性）在一定程度上降低了其整体致死率，但前列腺癌仍是全球主要的致死性癌症之一。此外，预计未来几年全球前列腺癌的发病率与死亡率均将持续上升。在美国，每年约有35770例患者死于前列腺癌。尤其值得关注的是，初诊时即确诊为转移性、不可治愈前列腺癌的发病率正在上升。目前，在最终死于前列腺癌的男性患者中，约半数初诊即为新发转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），尽管这类疾病表型仅占所有前列腺癌确诊病例的4%~20%。在接受局部治疗的高危局限性前列腺癌患者中，高达30%~50%最终会复发进展为mHSPC。
mHSPC是一种临床异质性疾病，临床试验中基于疾病表型（即异时性转移 vs 同步性转移）与肿瘤负荷（即低负荷 vs 高负荷）观察到的患者预后存在持续差异。例如，异时性、低负荷疾病患者的中位总生存期约为8年，而新发高负荷疾病患者的中位生存期仅为3~4年。mHSPC临床试验中“高负荷”最常用的定义为：至少存在4处骨转移（其中>1处位于脊柱或骨盆外）和/或内脏转移。治疗策略通常根据这些预后临床特征进行个体化制定。雄激素剥夺治疗（ADT）联合雄激素受体（AR）通路抑制剂（ARPI）的双药治疗，已被证实对所有mHSPC患者有效，且不受疾病表型或肿瘤负荷影响，但联合多西他赛化疗的强化三药治疗，通常仅用于新发高负荷mHSPC患者。相反，部分局部治疗数年后复发的低转移负荷患者整体预后极佳，甚至可从治疗假期中获益，这也是当前临床试验的研究重点。mHSPC的治疗临床试验格局正快速演变，同时也包括评估新型生物标志物驱动策略的试验：针对BRCA基因突变患者，在标准ADT联合ARPI基础上加用PARP抑制剂；针对PTEN缺失患者，加用AKT抑制剂；基于PET成像筛选，开展前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体治疗。
与此同时，PET成像技术的进步正重新定义转移性与非转移性疾病、寡转移性与多转移性疾病的界限。近期研究显示，采用PSMA-PET标准时，13%~22%的病例会出现疾病分期迁移，从低负荷重新归类为高负荷。值得注意的是，一项研究发现，传统影像学定义为低负荷疾病的病例中，30%经PSMA-PET扫描降级为非转移性疾病，这引发了当前采用传统影像学进行分期是否准确的疑问。此外，一种独特的临床表型已被发现：PSMA-PET可见寡转移病灶，但传统影像学无法检出。这些证据提出了一个关键问题：我们是否应将mHSPC视为二元状态，还是一个连续的疾病谱？
深入理解mHSPC的生物学特性，有望推动治疗选择生物标志物的研发，并指导新型靶向治疗的开发。大多数探究前列腺癌生物学的研究，要么聚焦于临床局限性初治前列腺癌，要么聚焦于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。本文将探讨mHSPC新兴的生物学机制，并强调当前的知识空白。
转移性前列腺癌的万花筒
万花筒是一种光学装置，通过内部镜面反射玻璃碎片形成不断变化的图案。与之相似，转移性前列腺癌是一个持续变化、动态的进化过程，起源于原发性前列腺肿瘤，具有异质性的转移模式，且在治疗压力下进一步发生亚克隆进化。由于循环肿瘤DNA（ctDNA）中可评估的肿瘤组分通常有限，难以进行连续分析，因此理解转移性前列腺癌的复杂性、变异性与动态特征极具挑战。尽管如此，近期针对原发与转移组织的系统性研究，已开始揭示mHSPC的分子基础。
mHSPC的基因组图谱
前列腺癌是一种雄激素驱动的疾病。衰老、家族史以及涉及DNA修复基因的胚系突变，会增加前列腺癌发病风险。饮食、生活方式及其他诱发慢性炎症与类固醇生成增加的环境因素，也会进一步提升发病风险。早期前列腺癌基因变异包括TMPRSS2-ERG基因融合以及SPOP、FOXA1突变，这些变异会激活AR信号通路，在疾病发病机制中发挥重要作用。DNA修复基因（如体细胞BRCA2或ATM突变）与抑癌基因变异（如PTEN缺失、TP53突变）也可在原发性肿瘤早期发生，促进肿瘤侵袭性。这些塑造早期前列腺癌的生物学过程，反映在不同疾病阶段的基因组特征中。
近期评估mHSPC基因组谱的研究，使用了转移性疾病全身治疗启动前的原发性肿瘤和/或转移灶组织。对于新发转移性疾病，这些样本取自确诊时；对于异时性疾病，原发性肿瘤活检或前列腺切除标本可能在mHSPC表型出现数年前即已采集。总体而言，mHSPC中观察到的基因变异谱，与原发性前列腺癌和mCRPC相似，包括TMPRSS2-ERG（40%~50%）、PTEN（40%）、TP53（25%~45%）、BRCA2（3%~10%）、CDK12（5%）及SPOP（5%~6%）变异（图1A）。mHSPC中RB1纯合缺失罕见，但杂合缺失的报道比例高达30%。mHSPC中高风险变异（包括抑癌基因缺失）的总体发生率高于局限性疾病。正如预期，无既往ADT暴露史的mHSPC与局限性前列腺癌中，未观察到AR基因变异。一项针对高危非转移性与转移性前列腺癌的STAMPEDE试验肿瘤分析显示，体细胞拷贝数变异（SCNAs）的累积与转移存在相关性，且与总生存期缩短相关。特定片段（包括涉及CHD1或MYC的片段）与高SCNA负荷相关，提示这些事件的累积存在一定顺序，可能驱动下游SCNA并赋予细胞生存优势。
图1
研究表明，高负荷疾病患者中抑癌基因缺失、DNA修复基因变异及WNT通路变异更为富集，NOTCH通路、细胞周期通路基因、染色质重塑或DNA错配修复基因变异在高负荷疾病中也呈现富集趋势（图1B）。这些变异（尤其是抑癌基因异常）与临床侵袭性及不良预后相关。高负荷疾病中的基因富集，可能是部分患者疾病快速进展、对激素治疗反应持续时间较短的潜在原因。值得注意的是，近期一项针对BRCA变异患者的研究显示，低转移负荷与高转移负荷患者的临床结局无显著差异，提示疾病负荷的预后价值需与其他预后特征（如BRCA状态）综合考量。
对mHSPC患者进行胚系与体细胞基因组变异检测具有潜在临床意义。所有mHSPC患者均应进行胚系检测，这对其家族具有重要意义，且已得到临床指南的普遍支持。对于符合当前获批的mCRPC生物标志物驱动治疗（如PARP抑制剂）适应症的患者，在进展为mCRPC前明确其突变状态，有助于及时启用此类治疗。此外，这些生物标志物可指导新型靶向策略，并为mHSPC临床试验提供依据。近期报道的AMPLITUDE试验显示，在携带BRCA或其他同源重组基因突变的mHSPC患者中，PARP抑制剂尼拉帕利联合ARPI阿比特龙，相比安慰剂联合阿比特龙，可显著改善放射学无进展生存期（风险比0.63）。在323例BRCA2突变患者的探索性分析中，放射学无进展生存期的风险比为0.46（95% CI：0.32，0.66）。基于这些结果，2025年12月美国FDA批准尼拉帕利联合阿比特龙用于治疗BRCA2突变的mHSPC患者。CAPITELLO-281 III期试验评估了在PTEN缺失的mHSPC患者中，在阿比特龙与ADT基础上加用AKT抑制剂卡匹色替的疗效，其中PTEN缺失定义为免疫组化显示≥90%的恶性细胞无染色。约25%的筛查患者（6003例中的1519例）存在PTEN缺陷。加用卡匹色替后，放射学无进展生存期得到统计学显著改善（风险比0.81），且PTEN缺失程度更高的患者（如>95%、>99%）获益更显著。正如在mCRPC中观察到的，这些数据不仅证实了该生物标志物的重要性，还提示可能需要优化检测方法，而非简单的阳性/阴性评估。此外，两组中前列腺特异性抗原（PSA）进展事件均少于临床进展，凸显了PTEN缺失肿瘤独特的疾病进化模式，有助于指导最佳监测方式。
尽管相对罕见，mHSPC中SPOP突变与接受ADT联合ARPI治疗的患者预后更佳相关，但与接受ADT联合多西他赛治疗的患者无关，提示其可作为ARPI治疗反应的预测标志物。这一发现与临床前研究结果一致，即激素敏感性与SPOP状态相关。SPOP是一种E3泛素连接酶底物衔接蛋白，介导AR及其转录共激活因子的蛋白稳定性。然而，目前尚未证实SPOP突变是否可在联合ARPI治疗时省略多西他赛，也未明确SPOP状态如何指导未来其他降阶梯治疗策略。
mHSPC中体细胞基因组变异的最佳检测方法尚未明确。转移灶肿瘤活检通常难以实施，尤其是低转移负荷或硬化性骨转移患者。原发性肿瘤组织常被使用，因为BRCA缺失或错配修复缺陷等可靶向异常通常是早期克隆驱动事件，且存在于原发肿瘤中（图2）。尽管如此，仍可能出现优势病灶无法评估、或转移扩散过程中获得的变异未被检出的情况。与mCRPC相比，mHSPC的ctDNA分析更具挑战性，尤其是在低肿瘤负荷状态下，且全身激素治疗启动后ctDNA丰度会快速下降，限制了全面或连续ctDNA分析的可行性。
图2
追踪转移性前列腺癌的克隆起源
既往研究（包括尸检研究）提示，大多数前列腺癌转移灶为单克隆起源，可追溯至原发性肿瘤。换言之，即使在多灶、多克隆疾病中，原发性前列腺内仅一个克隆导致致死性疾病。该克隆可能在肿瘤进化与治疗耐药过程中获得额外变异。转移灶之间的种植，进一步导致晚期CRPC患者体内的肿瘤异质性。
识别原发性肿瘤中具有转移与致死潜能的克隆，面临的一个挑战是：前列腺可能存在多灶性、空间、形态及基因组均不同的肿瘤病灶。近期一项针对43例mHSPC确诊后接受前列腺切除术患者的研究显示，大多数原发性肿瘤细胞群未在对应的转移样本中检出。然而，尽管存在多克隆异质性前列腺肿瘤的挑战，前列腺肿瘤样本与连续ctDNA中发现的大多数主要致癌及当前可靶向驱动事件，很可能是克隆性的，存在于大多数转移灶中，并在疾病进展过程中保留。
我们可以假设，不同的原发性事件或进化轨迹塑造了mHSPC的临床表型（新发或异时性）。这些轨迹可能遵循线性进展模式——原发性克隆中的后期事件赋予扩散能力；或遵循趋异进化模式——早期事件通过多波次驱动播散。一项评估mHSPC患者的系统发育研究显示，区域淋巴结转移可进化追溯至前列腺外肿瘤细胞，而骨转移则在进化早期与晚期阶段均来源于前列腺外或前列腺内细胞。完整的原发性肿瘤可能持续多波次种植转移部位，这为转移性疾病患者治疗原发性肿瘤提供了生物学依据。这在低转移负荷患者中可能最为相关，此时肿瘤尚未进化，未被更具侵袭性的疾病克隆主导。事实上，STAMPEDE与PEACE-1研究已证实，对低负荷mHSPC患者的原发性肿瘤进行放疗可带来生存获益。
mHSPC病灶是否依赖于原发性克隆释放的驱动事件、是否依赖于获得性亚克隆变异，甚至是否来源于其他转移灶，仍有待完全阐明。复杂、多因素的机制很可能参与转移微环境的建立以及肿瘤的持续生长与扩散。
转移生物学
mHSPC的预后不仅与肿瘤负荷相关，还与转移解剖部位相关。例如，仅淋巴结转移或仅低负荷肺转移的患者，通常预后优于广泛骨转移或肝转移患者。转移灶定向归巢至不同部位的机制，可能同时依赖肿瘤内在特征与肿瘤微环境，但这些分子机制在mHSPC背景下尚未完全明确（图3）。
图3
前列腺癌最常见的转移部位是骨与淋巴结。尽管尚未开展直接的一对一比较，且大多数现有数据来源于盆腔淋巴结分析，但当前证据提示，仅局限于淋巴结或骨的前列腺癌转移灶，基因组图谱大体相似，这些最常见转移部位的关键基因变异重叠。仅淋巴结转移患者预后更佳，部分原因可能与克隆进化相关——非原发性优势克隆转移至淋巴结，但不导致致死性疾病。根据转移范围，低负荷淋巴结转移更适合采用淋巴结清扫或盆腔放疗联合激素治疗。
骨转移通过血行播散发生。骨微环境形成可支持肿瘤休眠与最终生长的微环境。转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子（IGF）等因子支持骨重塑，改变成骨与破骨细胞活性，最终形成以硬化性骨病灶为主的病变，溶骨性病灶也可出现，但相对少见。α发射体镭-223靶向骨转换区域，已获批用于治疗CRPC伴骨转移患者，目前正在mHSPC中开展研究（NCT04037358、NCT03304418）。
仅低负荷肺转移前列腺癌的生物学机制，以及其为何常与更佳预后相关，尚未完全明确。一项针对仅肺转移患者的回顾性分析发现，错配修复与其他DNA修复突变富集，但另一项队列研究未证实这一结果，该队列显示基因组谱与常见PTEN、SPOP变异的局限性肿瘤相似。然而，两个队列的生存期均较历史对照队列延长，凸显了将此类病例与其他内脏转移区分开的重要性。事实上，由于病例数较少，III期试验中常将内脏转移归为一组，限制了对特定部位生物学驱动因素与治疗效果的深入探究。LATITUDE III期试验的事后分析比较了高危mHSPC患者中ADT与ADT联合阿比特龙的疗效，结果显示加用阿比特龙可改善肺转移患者的无进展生存期，但对肝转移患者无效。相反，ADT联合ARPI与多西他赛的三药治疗，可能为肝转移患者带来获益。
尽管肝转移在mHPSC中并不常见，但其存在提示预后不良，这一现象在mCRPC中也同样存在。在CRPC中，肝转移与AR非依赖性、相对较低的AR表达水平及小细胞神经内分泌特征相关。mHSPC中肝转移的生物学机制，以及其与mCRPC中肝转移是否存在生物学重叠，目前知之甚少。近期一项分析纳入7082例原发性前列腺与远处转移前列腺癌标本，结果显示肝、肺转移灶中FOLH1（编码PSMA蛋白）表达低于淋巴结转移灶，且FOLH1基因表达与AR信号评分呈正相关。尽管人群存在异质性，这些结果支持上述假说。前列腺癌脑转移非常罕见，但随着成像技术（如PET）的进步，以及CRPC背景下全身治疗对颅外疾病进展的控制改善，脑转移的检出率可能逐渐上升。一项研究通过全基因组测序发现，前列腺癌颅内转移灶存在高度多样化的复杂结构变异、染色体碎裂与染色体连锁事件。
mHSPC的肿瘤微环境与mCRPC不同，反映了独特的免疫组成与功能状态。一项针对小队列mHSPC患者的比较分析显示，骨、淋巴结与肝转移灶的免疫浸润程度相似，而肺转移灶的免疫浸润相对较少，提示存在部位特异性免疫动态变化。这种差异部分可能由肿瘤内在基因组变异塑造，这些变异影响免疫信号通路与微环境相互作用。尽管存在免疫浸润，但所有测试在ARPI或多西他赛基础上加用免疫检查点抑制剂的随机研究，均未证实生存获益。考虑到AR信号对免疫细胞的调节作用，以及巨噬细胞与耗竭T细胞在塑造mCRPC免疫反应中的关键作用，在合理设计同时靶向肿瘤细胞与免疫微环境的联合策略（尤其是T细胞衔接治疗）时，深入表征mHSPC免疫景观至关重要。
总体而言，仍需更多研究阐明肿瘤生物学如何影响mHSPC中前列腺癌的转移部位、微环境的影响，以及这些因素如何影响全身治疗反应与患者结局。
寡转移性疾病
寡转移性疾病被认为是局限性原发性癌与广泛转移之间的中间状态。在前列腺癌中，传统上通过传统扫描（CT与骨扫描）计数转移病灶数量定义寡转移性疾病，临床试验中临界值定义不一，范围为3~5处转移灶。随着PSMA-PET成像在分期中应用的增加，这一定义正在不断演变。
寡转移的临床与生物学谱同样具有异质性。部分病例（尤其是原发性肿瘤治疗多年后PSMA-PET检出的异时性寡转移患者）病程更为惰性。此类情况下的寡转移部位转移潜能可能更低，通过转移灶定向治疗（MTD）治疗这些部位可实现相对持久的疾病控制。在其他病例中，寡转移的检出只是冰山一角，更具侵袭性的疾病即将占据主导，很快发展为广泛转移。寡转移性疾病的自然史难以追踪，尤其是因为治疗尚未标准化。此外，随着PET成像技术检测转移病灶能力的提升，目前尚不清楚所有仅通过PET-PSMA检出的寡转移性疾病患者，是否需要接受与低负荷mHSPC相同的全身治疗方案。生物标志物的研发有望帮助识别哪些患者能从MTD中最大获益，并指导联合全身治疗的类型与时长。
既往研究提示，新发与异时性寡转移性疾病的基因组变异数量与类型存在差异，且与转移灶数量相关。例如，原发性肿瘤中TP53突变和DNA修复基因变异，与转移灶数量更多相关；多转移与新发mHSPC的突变谱相似，并且进展至CRPC的时间相近，提示这些疾病实体可能共享相似的疾病生物学。寡转移治疗后的进展模式也受基因组学影响。近期一项研究显示，TP53突变与RB1突变与多部位进展率更高相关；骨失败在TP53突变病例中更常见，在SPOP突变病例中更少见。
CHD1缺失、MYC扩增、PTEN缺失与BRCA突变等关键早期驱动事件，已知分别与局限性前列腺癌的侵袭性相关，因此它们的存在也可能预测转移模式与结局。整合这些基因组标志物是实现早期检测与优化风险分层的有前景的方法。未来超越基因组学、纳入基因表达、蛋白质组学与表观遗传学的研究，也可能提供更多见解。
深入理解肿瘤生物学，有助于解答关于寡转移性前列腺癌治疗的关键问题，包括：1. 哪些患者能从MDT中最大获益；2. 最佳全身治疗类型与时长；3. 哪些患者可延迟全身治疗（无ADT生存期）；4. 是否存在骨或淋巴结外转移患者能从MTD中获益（如孤立性肝转移）；5. 复发性寡转移患者应接受多少次治疗。
表型变异
除前列腺癌基因组亚型外，还可观察到表型变异，包括局限性疾病中与筛状/导管内模式相关的侵袭性组织学变异，以及mCRPC中的神经内分泌前列腺癌（NEPC）特征。前列腺原发性单纯小细胞癌罕见，更常见于前列腺癌进展后期，作为治疗耐药机制出现。尽管肿瘤具有异质性，但转移灶肿瘤活检与尸检研究显示，高达15%的晚期mCRPC肿瘤存在NEPC特征。NEPC具有小细胞癌形态学特征，表达经典神经内分泌标志物（如INSM1、突触素），且通常AR表达低或缺失。NEPC中抑癌基因缺失（尤其是RB1、TP53）更为富集，且具有独特的转录组与表观遗传学特征。值得注意的是，即使在前列腺癌确诊时，也可观察到NEPC的转录组特征，尤其是在PSA水平低的高危局限性肿瘤中。此外，局限性或转移性HSPC中有时可见腺癌-NEPC混合特征。这些特征是否可预测mCRPC阶段未来组织学转化为NEPC，尚未明确。在PEACE-1试验中，26%的新发mHSPC肿瘤存在神经内分泌组织学特征和/或免疫组化表达经典神经内分泌标志物，而1.4%与0.8%的患者分别为单纯NEPC或双阴性肿瘤（定义为缺乏AR与NEPC标志物的腺癌）。基线神经内分泌标志物表达，或同时存在TP53、RB1、PTEN中至少两种基因组变异，与不良预后相关，但这些生物标志物均无法预测阿比特龙的生存获益。与抑癌基因缺失及NEPC特征一致，提示增殖活性的Ki-67免疫阳性高表达，也与不良预后相关。
尽管NEPC特征（组织学或转录组层面）提示疾病更具侵袭性、AR依赖性更低，但mHSPC中此类癌症的治疗目前遵循mHSPC指南，尤其是因为AR、PSA与PSMA通常仍有表达。我们可以假设，存在与去势抵抗性NEPC病理或分子重叠的mHSPC肿瘤，可能代表早期侵袭性克隆，在治疗背景下被选择，或易于发生谱系可塑性，未来转化为单纯NEPC。仍需更多研究建立mHSPC背景下与NEPC相关的生物标志物，以及是否应采用三药治疗甚至四药治疗（如ADT、ARPI、多西他赛、卡铂）。研究者建议对此类患者进行更密切的影像学监测（不单纯依赖PSA），并在进展时降低再次活检的阈值，以明确mCRPC时是否存在主导性NEPC模式。
转录组特征
前列腺癌表型也可通过转录组特征区分，包括基因特征或特定靶点的表达。在mHSPC中，AR转录程序可能因转移部位不同而存在差异，进而影响治疗疗效与耐药机制。对纳入CHAARTED试验患者的原发性肿瘤进行mRNA谱分析显示，新发转移性病例中AR-low肿瘤的发生率（约40%）远高于局限性疾病（AR-low肿瘤仅占约10%）。一项回顾性研究进一步凸显了转移性疾病的异质性。确诊为同步性mHSPC患者的肿瘤，AR转录活性更低，雄激素应答核心特征减弱。有趣的是，这种生物学特征与肿瘤负荷的关联更密切，而非临床发病时间，因为差异主要体现在低负荷疾病中，而高负荷表型的AR信号谱无明显分离。总体而言，研究提示AR特征具有预后价值，转移性与非转移性疾病中，高AR活性与低活性相比，预后更佳。
PSMA被认为是与AR信号相关的间接靶点。对5684例初治前列腺肿瘤大队列的mRNA表达分析，支持原发性疾病中PSMA（由FOLH1基因编码）表达模式与临床、生物学特征相关。PSMA-low肿瘤患者整体AR活性更低，呈现更基底样表型。相反，PSMA高表达与更高AR活性相关；临床层面，在生化复发背景下，PSMA高表达患者对ADT的反应更佳，癌症特异性生存期长于PSMA-low患者。值得注意的是，PSMA-low肿瘤也与激素治疗反应降低相关，且可能从联合多西他赛强化治疗中获益更多。肝转移灶中PSMA表达更低、异质性更强，部分原因是表观遗传抑制。mHSPC患者中PSMA高表达（肿瘤或影像学层面），可能与PSMA靶向放射性配体治疗（如Lu-PSMA-617）反应更佳相关。评估ADT联合ARPI±Lu-PSMA-617的III期PSMAddition试验达到主要终点，结果显示在PSMA-PET阳性mHSPC患者中，加用Lu-PSMA可使放射学进展或死亡风险降低28%。
PAM50基因特征将肿瘤分为腔面型与基底型，已在乳腺癌与前列腺癌中开展研究。在接受ADT±多西他赛治疗的mHSPC患者CHAARTED试验中，腔面B型（50%）与基底型（48%）为主要亚型；与基底型相比，腔面B型肿瘤患者似乎从加用多西他赛中获益更多。该研究中低AR活性也与不良预后相关。
Decipher检测是一种22基因表达分类器，在临床局限性前列腺癌中具有预后价值，也在mHSPC中开展研究，转移性病例中高基因组风险评分的比例（71%）远高于局限性疾病（16.5%）。在STAMPEDE试验中，淋巴结受累（M0N1）与转移性疾病（M1）肿瘤的Decipher评分高于局限性疾病（M0N0），且不同肿瘤负荷的评分分布相似。此外，Decipher评分与总生存期显著相关，且不受肿瘤负荷影响。与可塑性、免疫活性及肿瘤可塑性相关的基因表达特征也具有预后价值。
在STAMPEDE试验中，尽管Decipher评分具有预后价值，但Decipher高风险与低风险病例均能从ADT基础上加用阿比特龙中获益。对于多西他赛，高Decipher评分可识别出更可能从多西他赛中获益的患者，存在生物标志物-治疗交互作用。转录组分析显示PTEN失活也与多西他赛敏感性增加相关，且与Decipher分类器无重叠。这些结果凸显了分子生物标志物在指导临床决策、潜在优化基于肿瘤生物学的个体化治疗策略中的潜力。
未来，空间转录组学可能提供互补的见解，更好地捕捉肿瘤表型与异质性，同时获取基因表达与定位信息，实现更高分辨率的肿瘤区域内肿瘤细胞群、基质与免疫浸润之间复杂相互作用的解析。这种方法有望揭示转移微环境对转录组的影响，包括AR信号与细胞表面抗原异质性。
mHSPC生物学如何为进展模式提供信息？
AR转录反应最易获取的替代指标是血清PSA，因为PSA是AR的直接靶基因。在雄激素靶向治疗下，PSA深度下降（尤其是治疗启动后6~8个月降至0.2 ng/mL以下阈值），在多项III期试验中均与预后改善持续相关，证实PSA最低点是独立于强化治疗方案的预后因素：ADT联合多西他赛、ADT联合ARPI、三药方案均如此。正在进行的试验（如PEACE6（NCT06496581）、LIBERTAS（NCT05884398）、DE-ESCALATE（NCT05974774））正在评估其作为治疗强化或降阶梯预测生物标志物的作用。除PSA外，未来更多生物标志物可能帮助筛选适合降阶梯或间歇治疗的患者——通过缩短长期AR阻断的时长，例如PSMA-PET反应、ctDNA阴性，甚至更灵敏的ctDNA平台（如新兴的微小残留病检测），这些平台尚未在mHSPC背景下广泛评估。基于表型、表观遗传学或转录组学识别疑似非AR驱动疾病的患者，也可指导个体化监测，包括PSA/PSMA之外的影像学与ctDNA平台的类型与频率。
结论
转移性前列腺癌的治疗格局正快速变革。治疗选择通常基于临床特征（如疾病表型与负荷）。深入理解mHSPC的生物学特性，有助于优化现有治疗与新型生物标志物驱动方案的患者选择。总体而言，前列腺癌多样化的临床与生物学表型提示存在不同的疾病轨迹，可能反映了不同的原发性克隆事件或趋异进化模式。识别进展的早期分子驱动因素，以及确诊时侵袭性克隆的存在，有望优化局部控制与疾病监测策略。转移性前列腺癌的治疗目标是让患者活得更长、生活质量更高。随着mHSPC检测、生物标志物与治疗手段的进步，实现长期缓解（无治疗窗口期）——甚至部分患者治愈——有望成为未来可实现的目标。
“实体瘤1299基因检测”项目包括上文提到的PTEN、TP53、BRCA2、CDK12、SPOP和RB1的CDS区以及TMPRSS2融合；“实体瘤272基因检测项目（基础版和PLUS版）”和“前列腺癌128基因检测”包括PTEN、TP53、BRCA2、CDK12的CDS区和SPOP、RB1的部分区域以及TMPRSS2融合；“泌尿系统肿瘤85基因检测”包括PTEN、TP53、BRCA2、CDK12的CDS区和RB1的部分区域以及TMPRSS2融合；“前列腺癌72基因突变”包括PTEN、TP53、BRCA2、CDK12和RB1的CDS区，可指导前列腺癌靶向治疗、评估预后和遗传风险等。另外，关注融合基因检测，可选择“实体瘤1560基因融合RNA检测”项目，检测包括TMPRSS2和ERG在内的超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。
参考文献：
Bernard-Tessier, Alice, and Himisha Beltran. “Exploring the biology of metastatic hormone-sensitive prostate cancer: on the road to precision medicine.” The Journal of clinical investigation vol. 136,3 e200920. 2 Feb. 2026, doi:10.1172/JCI200920
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